|
|
Теория старения. Теломерная
Теломеры – это концевые участки хромосом, которые характеризуются отсутствием способности к соединению с другими хромосомами. Выполняют защитную функцию.
Теломеры называют счетчиком долголения.
В основе Теломерной теории лежат следующие экспериментальные факты:
1. При каждом делении нормальных клеток в культуре длина теломерных последовательностей уменьшается на 50–100 п.н. И, если считать, что максимальное число делений человеческих фибробластов составляет около 50, то общее укорочение теломер за этот период составит 2–3 тысячи п. н. Длина отдельных теломер составляет 10–15 тыс.п.н.
Поэтому ряд исследователей считает, что предельное число клеточных делений in vivo (у живого организма) составляет около 80, причем исходная длина теломер у разных хромосом – разная. К тому же одни хромосомы при каждом делении могут терять больше пар нуклеотидов, чем другие. С этой позиции длина теломер, безусловно, ограничивает пределы делений клеток. Методами генной инженерии удалось ввести в хромосому ген TERT, кодирующий фермент теломеразы. Это увеличивало число дополнительных делений клетки, которое приближалось к 70.
2. Экспериментально показано, что длинные теломеры тормозят функционирование некоторых генов. При укорочении теломер меняется положение этих генов в хромосомах, и они активируются. Это доказывается, напр., активацией со временем гена р53. Если этот ген инактивировать, то клетка становится способной совершить еще несколько десятков делений сверх лимита Хейфлика в 50 делений. Однако существуют и факты иного рода, которые не вполне согласуются с приведенными выше. Например, у мышей хромосомы имеют очень длинные теломеры плюс высокую активность фермента теломеразы. Однако число делений клеток этих животных ограничено всего 20-ю. Клетки человека, зараженные вирусом SV40, совершают дополнительно 20–60 делений, т. е. длина теломер еще достаточна, чтобы быть тормозом клеточного деления.
3. В некоторых клетках (кератиноциты, клетки молочной железы) введение гена теломеразы TERT увеличивало длину теломер, но число делений оставалось прежним – 50.
Можно ли сказать, что старение и смерть всего организма определяется, главным образом, эффектом Хейфлика, т. е. предельным числом делений клеток?
Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что здесь нет строгой зависимости по ряду причин:
1. В организме, кроме делящихся клеток, имеется немало не делящихся клеток, которые тоже стареют и иногда быстрее, чем делящиеся. Это клетки мозга, печени, мышечные волокна. Они десятки лет функционируют, не делясь, но с возрастом в них происходят возрастные изменения.
2. В клетках эпидермиса в культуре в продолжение нескольких десятков делений никаких изменений не наблюдается, но состояние клеток резко ухудшается лишь в самом конце делений. У человека (in vivo) старение эпидермиса идет постепенно. И мы наблюдаем четкую взаимосвязь между возрастом человека и состоянием его кожи. Да же при всех усилиях, направленных на сохранение молодости кожи, ее увядание, увы, неизбежно. Получается, что старение вызвано постояннодействующими причинами.
3. Даже у пожилых людей потенциал клеток к делению не исчерпан. Фибробласты 90-летних доноров делятся в культуре еще примерно 30 раз. Поэтому «старыми» делящиеся клетки становятся у стариков вовсе не потому, что много делились. Расчеты показывают, что даже при 50 делениях число клеток примерно в 10 раз больше, чем их содержится в организме взрослого человека. Поэтому все оценки предельного числа делений клеток человека in vivo следует считать лишь оценочными.
Старение, скорее всего, вызвано не приближением к пределу числа делений, а связано с иными причинами.
